サクセンダの心血管への影響とは？研究データから読み取る安全性の評価

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体重が減れば心臓の負担も軽くなるはずだ、という見通しは自然に思えます。ただ、薬で体重を落としたときに心臓や血管で何が起きるのかは、体重の数字とは別に確かめないと分からない部分が残ります。

サクセンダ(リラグルチド3.0mg)の心血管への影響も、同じ成分を別の用量で使った試験や、複数の薬をまとめた解析から間接的に読み取る場面が多くを占めます。直接の答えがそろっているわけではありません。

どの試験が誰を対象に何を測ったのかは、用量ごとにそろえて見ないと読み違えが起きます。数字の出どころが変われば、当てはめられる範囲も変わってきます。

サクセンダの心血管への影響が問われてきた背景

減量薬に心臓の安全性が求められるようになった経緯

減量薬に対して心臓の安全性が改めて問われるようになった背景には、かつて広く使われていたシブトラミンという食欲抑制薬をめぐる試験があります。55歳以上で心血管疾患か2型糖尿病、あるいはその両方を抱える人を集め、9804人が無作為に振り分けられました。

平均3.4年の治療期間のあいだに、非致死性心筋梗塞・非致死性脳卒中・心停止後の蘇生・心血管死のいずれかが起きた人は、シブトラミン群で11.4%、プラセボ群で10.0%でした。ハザード比は1.16(95%信頼区間1.03〜1.31)、p=0.02です。

内訳を見ると、非致死性心筋梗塞が4.1%対3.2%でハザード比1.28(1.04〜1.57)、非致死性脳卒中が2.6%対1.9%で1.36(1.04〜1.77)という結果でした。心血管死と全死亡は増えていません。この薬は後に販売の承認が取り下げられています。

体重が減ることと心臓が守られることは別の問い

目を引くのは、シブトラミン群のほうが体重は余分に減っていた点です。導入期に平均2.6kg落ち、無作為化の後もさらに平均1.7kgの減量が保たれたのに、心血管のできごとは増える方向へ動きました。

血圧は両群とも下がったものの、下げ幅はプラセボ群のほうが大きく、群間の差は1.2/1.4mmHgでした。体重の数字が改善したからといって、心臓と血管の側でも同じ方向の変化が起きるとは限らないわけです。

だからこそ減量薬では、体重とは別枠で心血管のできごとを数え上げる作業が求められるようになりました。作用の仕方が違う薬に同じ教訓が当てはまるとは限りませんが、確かめる姿勢は引き継がれています。

サクセンダの用量を対象にした心血管試験は行われていない

ところが、リラグルチド3.0mgという肥満症向けの用量について、心血管のできごとを主要な評価項目に据えた大規模試験は見当たりません。3.0mgの心血管に関する情報は、減量を目的とした試験で記録された有害事象や、それらを束ねたレビューから拾う形になります。

一方で、同じ成分を2型糖尿病の治療用量で使った心血管アウトカム試験なら存在します。用量も対象も違う2つの流れが並ぶため、どちらの数字を見ているかを取り違えると話がすれ違います。

サクセンダの心血管データはどの試験から来ているのか？

リラグルチド1.8mgで9340人を追ったLEADER試験

心血管の話でいちばん引用されるのが、LEADERという二重盲検試験です。2型糖尿病があり心血管リスクの高い9340人を無作為に振り分け、追跡期間の中央値は3.8年でした。

使われた用量は2型糖尿病の治療として設定された1日1.8mgまでで、肥満症向けの3.0mgではありません。この違いが、読み違えの起きやすい分かれ目になります。

主要な複合アウトカムは、心血管が原因の死亡・非致死性心筋梗塞・非致死性脳卒中のいずれかが初めて起きるまでの時間として定められました。まず非劣性を確かめる設計になっており、ハザード比の95%信頼区間の上限が1.30を超えないかどうかが基準に置かれています。

3.0mgで3731人を56週間追ったSCALE試験

肥満症向けの用量を確かめたのはSCALE Obesity and Prediabetesという56週間の試験です。2型糖尿病のない3731人が、リラグルチド3.0mgの2487人とプラセボの1244人へ2対1で割り付けられました。

参加の条件はBMI30以上、または脂質異常症か高血圧のあるBMI27以上で、治療中かどうかは問われていません。心血管リスクがそれほど高くない人も含まれる集団です。

参加者の平均年齢は45.1±12.0歳、平均体重は106.2±21.4kg、平均BMIは38.3±6.4で、女性が78.5%を占めます。重篤な有害事象はリラグルチド群6.2%、プラセボ群5.0%と報告されました。

ただし主要な評価項目は体重の変化と、5%以上および10%超減った人の割合です。心血管のできごとを数え上げる設計ではありませんでした。

用量と対象が違う数字を並べるときの注意

3つの試験は、対象になった人の背景も追跡の長さもばらついています。心血管リスクの高い糖尿病の集団と、糖尿病のない肥満・過体重の集団では、そもそも起きるできごとの数が違います。

イベントの数が少ない集団では、差があっても統計として拾いにくくなります。逆に高リスクの集団で出た良い数字を、リスクの低い人へそのまま持ち込むのも無理があります。

LEADER試験がサクセンダと同じ成分の心血管について示した数字

主要な複合アウトカムは13.0%対14.9%

主要な複合アウトカムが起きたのはリラグルチド群4668人中608人(13.0%)、プラセボ群4672人中694人(14.9%)です。ハザード比は0.87(95%信頼区間0.78〜0.97)、非劣性の検定はp<0.001、優越性の検定はp=0.01でした。

増えていないかどうかを確かめる設計でしたが、結果は減る側へ振れました。とはいえ絶対差は1.9ポイントほどで、劇的な変化と呼べる幅ではありません。

心血管が原因の死亡と全死亡でも差が出た

心血管が原因で亡くなった人はリラグルチド群219人(4.7%)、プラセボ群278人(6.0%)でした。ハザード比は0.78(0.66〜0.93)、p=0.007です。

あらゆる原因による死亡も381人(8.2%)対447人(9.6%)となり、ハザード比0.85(0.74〜0.97)、p=0.02と報告されています。差の幅はどちらも1ポイント台にとどまりました。

ただし論文自体が、事前に定めた探索的なアウトカムについては多重性の調整を行っていないと明記しています。副次的な数字はあくまで参考として読む必要があるでしょう。

心筋梗塞・脳卒中・心不全の入院は有意差に届かなかった

複合アウトカムを構成する個々の項目に目を移すと、非致死性心筋梗塞・非致死性脳卒中・心不全による入院は、いずれもリラグルチド群のほうが低いものの有意差に届いていません。良い方向を向いた数字でも、単独で言い切れる強さは持たないわけです。

中止につながった有害事象で最も多かったのは消化器の症状でした。膵炎の発生はリラグルチド群のほうが少なかったものの、こちらも有意差はついていません。

そしてこの9340人は2型糖尿病があり心血管リスクの高い集団で、用量も1日1.8mgまででした。肥満症へ3.0mgを使う場面に同じ結論を持ち込める保証はありません。

サクセンダの用量で心血管イベントはどう報告されているか

24試験9937人のレビューが出した推定の幅

肥満のある成人へのリラグルチドを用量を問わず集めたコクランのレビューでは、24件の無作為化比較試験・9937人が対象になりました。参加者の年齢は31.3歳から64.7歳まで幅があります。

26週から68週の中期で見た主要な心血管イベントのリスク比は0.86(95%信頼区間0.66〜1.10)でした。6試験5762人が集まり、試験間のばらつきを示す異質性は0%です。

レビューはこの結果を中等度の確実性としたうえで、臨床的に意味のある差はほとんど生じないだろうと評価しました。104週から162週の長期になると1試験2248人だけとなり、リスク比0.83(0.20〜3.46)という非常に幅の広い推定にとどまります。

確実性の評価が低くとどまるのはなぜ？

死亡についてのリスク比は0.44(0.08〜2.25)で、18試験8224人を集めてもなお確実性は非常に低いと判定されました。もともと起きる回数の少ないできごとを1年前後の試験で数えれば、信頼区間は広いままにとどまります。

一方で重篤な有害事象のリスク比は1.20(1.00〜1.43)、20試験8487人で低い確実性という評価でした。24試験のうち22試験に製造販売元の資金が入り、13試験では設計や解析への関与も記録されています。

21試験99599人の解析が含む集団の幅

視野をGLP-1受容体作動薬全体へ広げた解析もあります。21件の無作為化比較試験・99599人を集めたもので、平均追跡期間は2.4年でした。

含まれた薬剤はリキシセナチド・リラグルチド・エキセナチド・セマグルチド・エフペグレナチド・デュラグルチド・アルビグルチド・チルゼパチドの8種類です。用量も投与間隔も違う薬を一つにまとめた点は押さえておきたいところでしょう。

全死亡の発生率比は0.88(0.84〜0.92)で治療必要数121、心血管死は0.87(0.81〜0.92)で170と算出されました。主要心血管イベントは0.87(0.83〜0.91)、治療必要数は66です。

この3項目には高い確実性という判定が添えられています。心筋梗塞は15%、心不全も15%、急性腎障害は9%それぞれ低い側へ動きました。

反対に増えた項目もあり、消化器の障害は63%、胆のうの障害は26%多く報告されました。脳卒中・膵炎・腫瘍では両群に差がありません。なお対象は心血管リスクの高い集団が中心です。

サクセンダで心拍数が上がるという心血管系の既知の所見

糖尿病のない人での上昇幅は平均2.37拍/分

GLP-1受容体作動薬には心拍数を押し上げる作用が知られています。減量を目的に使う人にとっても、この点は他人事ではありません。

糖尿病のない過体重・肥満の人を対象にした12件の研究をまとめた解析では、リラグルチドでプラセボと比べて平均2.37拍/分(95%信頼区間1.86〜2.89)の上昇が報告されました。

同じ解析でGLP-1受容体作動薬をひとまとめにすると、3.47拍/分(2.65〜4.29)という値が示されています。薬剤ごとに幅があり、リラグルチドは比較的小さい側に位置していました。

心拍の揺らぎが小さくなった報告もある

拍と拍の間隔の揺らぎを測った研究もあります。過体重で新たに2型糖尿病と診断され、安定した冠動脈疾患を持つ27人を対象に、12週ずつ入れ替えるクロスオーバー試験が行われました。

リラグルチドではプラセボと比べて平均心拍数が8.1拍/分上がり(p=0.003)、夜間の心拍数も6.3拍/分の上昇でした(p=0.026)。日中は5.7拍/分でp=0.083にとどまっています。

揺らぎの指標であるSDNNは33.9ミリ秒下がり(p<0.001)、RMSSDも低下しました(p=0.025)。体重が減って代謝の指標が良くなったにもかかわらず、揺らぎのほうは小さくなっています。

著者らは自律神経のバランスへ影響している可能性を論じました。ただし参加者は27人と少なく、対象も冠動脈疾患のある人に限られます。

上昇が長期に何を意味するかは決まっていない

心拍数が上がり揺らぎが減る状態は、一般には心血管の予後が悪い側と結びつけて語られてきました。それでも大規模な試験や解析では、心血管イベントが増える方向のデータは出ていません。

数拍分の上昇が誰にとっても無害だと言い切れる材料もなければ、危険だと断じられる材料もそろっていません。実際の診療では動悸や胸の不快感を自覚する人が一定数おり、感じ方にも個人差があります。

サクセンダが心血管のリスク因子に与える変化

収縮期血圧と拡張期血圧の動き

生活習慣の見直しにGLP-1受容体作動薬を組み合わせた33件の無作為化比較試験・12028人をまとめた解析があります。比較の相手は、生活習慣の見直しとプラセボを組み合わせた群です。

体重の平均差は7.13kg減(95%信頼区間9.02〜5.24減)、腹囲は5.74cm減(7.17〜4.31減)でした。脂肪量も2.93kg減っています(4.70〜1.12減)。

血圧については、収縮期が3.99mmHg減(5.66〜2.33減)、拡張期が1.11mmHg減(1.71〜0.42減)と報告されています。数値としては控えめですが、方向はそろって下がる側を向いていました。

脂質と血糖で報告された数字

同じ解析では脂質の指標も動いています。総コレステロールは5.85mg/dL減(9.78〜1.91減)で、中性脂肪とLDLコレステロールもそろって下がる側へ動きました。

一方でHDLコレステロールは0.14mg/dL減(1.05減〜0.76増)、p=0.750で差がつきませんでした。HbA1cは0.31%減、空腹時血糖は6.51mg/dL減です。

除脂肪量も1.29kg減っており(2.17〜0.41減)、脂肪だけが落ちるわけではない点は見落とせません。筋肉が減れば、日々の活動量にも響いてきます。

なおこの解析は複数のGLP-1受容体作動薬を混ぜて集計したもので、リラグルチド3.0mg単独の数字ではありません。

リスク因子が動く話とできごとが減る話の距離

血圧や脂質の数値が動いた事実と、心筋梗塞や脳卒中が実際に減った事実は、同じ段には並びません。前者から後者を推し量る読み方が外れうるのは、シブトラミンの試験が示したとおりです。

リラグルチド3.0mgでは、リスク因子の改善が繰り返し報告される一方、できごとそのものを主要な評価項目に据えた試験がありません。リスクが下がると言い切れる材料はそろっていないわけです。

サクセンダの心血管への影響で確かめられていない部分

高血圧のある人だけを取り出した結論は出ていない

高血圧のある人に減量薬を長期に使ったらどうなるかを調べたコクランのレビューが、2026年に4度目の改訂を迎えました。24週以上の無作為化比較試験を集めた結果、8件・およそ13000人が対象になっています。

組み入れられたのはオルリスタット、フェンテルミンとトピラマートの合剤、ナルトレキソンとブプロピオンの合剤、セマグルチド、チルゼパチドでした。リラグルチドの結果は1件も入っていません。高血圧の参加者だけを取り出したデータを報告した試験が無かったためです。

レビューは、死亡と心血管の合併症について確実性の非常に低いデータしか得られず、減量薬でリスクを下げられるかどうかの結論は出せないと述べました。高血圧のある参加者の結果を別途公表してほしい、とも求めています。

心臓の持病がある人に絞ったデータは乏しい

治療抵抗性高血圧を扱った総説によれば、この状態にある人の56〜91%が過体重または肥満に該当します。減量そのものが血圧の改善につながる余地は大きいでしょう。

それでも同じ総説は、GLP-1に基づく治療が治療抵抗性高血圧の管理に役立つかを直接評価した試験は存在しない、と断っています。理屈としてありうる話と、試験で確かめられた話は分けて扱いたいところです。

心不全、不整脈、狭心症といった持病を抱える人に絞った検討も限られており、処方できるかどうかは、そのつど診察で個別に判断されます。

自由診療で使う前に共有しておきたい情報

サクセンダ(リラグルチド3.0mg)は日本では承認されておらず、当院を含め自由診療のもとで扱われます。費用は全額が自己負担となり、金額の設定は医療機関ごとに異なるため、続ける期間も含めた総額を先に確かめておくと判断しやすくなります。

主な副作用は吐き気や下痢といった消化器の症状で、胆のうの障害が増えたという解析もありました。心血管の面では心拍数の上昇が知られています。次のような情報を整理しておくと、判断の材料がそろいます。

• 高血圧・不整脈・心不全・狭心症などで治療を受けた経験の有無
• 服用中の薬すべて。降圧薬や脈拍に関わる薬は名前まで
• ふだんの血圧と脈拍の数値。家庭で測った記録があれば持参する
• 健診で心電図や心エコーの指摘を受けたことがあるか
• 階段や坂道で息切れや胸の圧迫感を感じる場面があるか

早めに相談したい体の変化

自分で変化を見張るときは、症状の種類より「いつもと違う状態が続いているか」を目安にすると分かりやすくなります。次のような変化が出たら、予約を待たずに処方元へ連絡するのが安全側の選択です。

• 安静にしていても動悸が続く、脈が乱れる感じがある
• 胸の痛みや圧迫感、締めつけられる感覚がある
• これまで平気だった動作で息切れするようになった
• 足のむくみが急に強くなった、体重が短期間で増えた
• 立ちくらみやふらつきが繰り返し起きる

吐き気や下痢が強く続いて水分が取れない状態も、脈拍や血圧に響きます。心血管の話とは別物に見えて、実際にはつながっている場面が少なくありません。

よくある質問

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